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博濟醫(yī)藥科技股份有限公司
股票代碼為（300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，是一家為國內外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產全流程“一站式”外包服務(CRO)的型高新技術企業(yè)，同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務。
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藥品研發(fā)“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(含中試生產)、藥理毒理研究、臨床用藥與模擬劑的生產、臨床試驗、臨床數據管理和統(tǒng)計分析、上市后再評價、技
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公司新聞
袁來如此｜大分子生物分析概論（二_1）：LBA定量方法的監(jiān)管驗證
作者：廣州博濟醫(yī)藥 時間：2021-01-27 來源：廣州博濟醫(yī)藥

上周，“袁來如此”專欄正式開篇，博濟醫(yī)藥子公司深圳博瑞副總經理袁智博士以《大分子生物分析概論（一）：大分子藥物生物分析的基礎知識》為題，梳理了大分子藥物分析方法的基礎概念。


本期開始，“袁來如此”專欄將就LBA定量方法的監(jiān)管驗證展開詳細介紹，預計將有多篇重磅干貨內容呈現，敬請垂注！

1.歷史視角

1992年，美國弗吉尼亞州水晶城，全球首個關于生物分析方法驗證會議召開，會議討論共識的生物利用度、生物等效性和藥代動力學研究的生物分析方法成為了后來制藥行業(yè)進行生物分析方法驗證的實際準則。史稱水晶城會議。

水晶城會議還討論了生物分析方法驗證的普遍問題，同時也承認了色譜和非色譜測試方法（包括免疫測試方法和微生物方法）之間存在差異。以水晶城會議為基礎，后續(xù)的行業(yè)會議和文獻對生物分析方法驗證進行了多次討論。

迄今為止，人們最重視的是常規(guī)小分子藥物的生物分析方法的驗證，其主要原因是自從1990年以來，作為小分子藥物的常規(guī)分析工具——串聯式液相色譜-質譜儀（LC-MS/MS）的使用率在迅速地增長。而大分子的生物分析方法亦對此借鑒頗多。

在本文中，LBA 是免疫測試方法（immunoassays）的同義詞，指任何基于大分子相互作用進行定量分析的方法；監(jiān)管驗證（regulatory validation）則是通過驗證后方法所產生的分析數據，可供生物藥物的臨床前毒理研究和臨床申報、注冊使用。后續(xù)文章將詳細解釋監(jiān)管驗證與非監(jiān)管驗證之間的差異，敬請關注。

2.導論

一個分析方法的生命周期通?？煞譃?個階段：方法開發(fā)（method development）、研究前驗證（pre-study validation）和研究中驗證（in-study validation）。方法開發(fā)是建立分析方法的過程，而研究前驗證是對分析方法的確認，研究中驗證則是在應用過程中，如出現關鍵成分發(fā)生變化后，進行的部分驗證。

為了確保一個分析方法能用于大分子定量，以支持藥代動力學評估，并經得起監(jiān)管審核，需要對特定分析方法的各個組成部分進行評估、驗證和持續(xù)監(jiān)控。因此，只要使用該分析方法，其驗證就是一個持續(xù)的過程。

所以，方法驗證是一個動態(tài)的過程。表1總結了需要評估的組分和對于分析方法生命周期中每個階段的建議。本文的組織也對應于這些方法組分，在相應的章節(jié)中，將討論在不同階段中可能開展的活動的更完整、詳信的信息。

表1. 驗證評估參數匯總



3.文件記錄

方法開發(fā)階段

在方法開發(fā)過程中生成的信息應記錄在實驗室筆記本或其他可接受的文檔形式中。應包括以下評估信息：關鍵檢測試劑的選擇和穩(wěn)定性、測試格式的選擇（抗體、稀釋液、微孔板、檢測系統(tǒng)等）、標準曲線模型的選擇、樣本基質的選擇、試劑的特異性、樣本制備、初步的穩(wěn)定性研究和方法穩(wěn)健性（robustness）的初步評估。在方法開發(fā)階段結束時，應生成方法草案或方法驗證工作列表（即需要進行的實驗），供研究前驗證期間參考。

研究前驗證階段

在開始研究前驗證的實驗之前，應撰寫一個方法驗證計劃或者是可以參考適當的標準操作程序 （SOP），以確保研究前驗證所需要做的實驗有一個書面大綱。此驗證計劃可以是一個獨立的文檔，也可以是實驗室記錄本或類似文檔的一部分。
該文件應包括對此方法預期用途的描述以及需要驗證的性能參數，這些參數包括但不限于標準曲線、精密度和準確性、定量范圍、特異性和選擇性、穩(wěn)定性、稀釋線性、穩(wěn)健性、運行大小（批次batch/run size）和運行接受標準。該驗證計劃應包括擬進行的實驗工作所研究的每個性能參數的目標接受標準。
完成驗證實驗后，應撰寫一份全面的報告，報告的格式可以由實驗室的內部政策決定，此報告應匯總測試性能數據、涉及方法SOP或驗證計劃的偏差以及任何其他相關信息。

研究中驗證階段

在實驗過程中，研究人員需要生成包含適當統(tǒng)計參數的標準曲線和質量控制樣品（QC）的累積數據匯總表，并將其與研究樣本的測定數值匯總到最終的研究報告中。與研究前驗證不同的是，這些表格中不包括失敗的運行。最終報告中需包含的其他信息包括：分析過程中發(fā)生的偏差描述、重復分析的樣本匯總及其原因以及所有未通過運行的詳細信息的匯總表。
4.測試試劑的選擇、穩(wěn)定性、測試格式和運行/批次大小（batch/run size)
LBA分析方法的關鍵組成部分是配體試劑（ligand reagent），通常是用于免疫測試的一個或一對抗體。此外，其他配體試劑還可能包括結合蛋白（binding protein）、受體（receptor）、寡核苷酸（oligonucleotide）和多肽片段。為簡單起見，本文僅討論免疫測試用的試劑（必須選擇擁有適當特異性和選擇性試劑，其應當具有能夠持久且穩(wěn)定地形成抗體/抗原復合物的結合特性）。
LBA的測試格式包括但不限于：夾心式、競爭式、直接或間接結合抑制以及固相或溶液相的測試格式。
一個典型的測試運行（batch/run）包含了標準校準樣品（standard calibrator）、驗證樣品（validation sample）、QC 樣品和研究樣本（study sample），在應用要驗證的方法時須將它們作為整體進行分析。在理想狀況下，所需最低數量的QC樣品應代表給定運行中研究樣本總數的5%。對于基于微孔板的測試方法，一個運行可以包括多個獨立的微孔板，但每個微孔板應包含獨立的一組校準樣品和QC樣品。

方法開發(fā)階段

方法開發(fā)的第一步是選擇測試格式。對于固相測試，必須選擇固定抗體或其他蛋白質。如受體的固相，常為塑料和玻璃表面，但二者之間的差異可能很大，還會影響方法的靈敏度和變異性。如果使用主動吸附（active adsorption，例如avidin-biotin），則必須選擇用于改變固相表面（包板）的合適的化學反應。被動吸附（passive adsorption）是最常用的包板方法，但會受到所使用的緩沖液特性（例如鹽濃度和pH）的影響，必須適當地選擇包板溶液的濃度/體積、混合蛋白質的模式（搖動與渦旋）和包板的溫度。
在選擇測試稀釋液時，必須考慮待測物、預期的基質和結合實體（例如抗體或受體）的具體特征。例如，可能需要添加重金屬或螯合劑，以便確認達到最佳的結合狀態(tài)。此外，還可能需要考慮去污劑（例如，Tween-20或Triton-X100）或填充蛋白（如albumin,casein或gelatin），從而優(yōu)化測試方法的性能。
實驗過程中應當選擇合適的信號檢測系統(tǒng)，以提供可接受的信號并使背景噪聲最小化。使用比色法（colorimetry）以外的信號檢測系統(tǒng)，可以提高檢測的靈敏度。這些檢測信號系統(tǒng)包括熒光、化學發(fā)光、放射性測定和電化學發(fā)光。使用信號放大系統(tǒng)可以實現更高的靈敏度。除了分析方法的各個組分外，在方法開發(fā)過程中，還應當選擇、建立和運行該分析方法的格式，如競爭式或非競爭式。
應當建立分析配置（assay configuration，例如標準品、QC樣品和研究樣本在微孔板上的位置），并測試與預期的研究中測試運行相同數量的微孔板。應當根據測試方法的性能與所需的測試精密度之間的關系來確定用于標準品、QC樣品和研究樣本的重復孔數量。雖然最終結果可以基于單孔或復孔的分析結果，但確定QC樣品結果的重復孔數量必須與用于獲取真實樣本結果的重復孔數量相同。
對運行內（intra-batch/run）和運行間（inter-batch/run）測試性能的評估，需要為每個驗證樣本生成多個結果，其中每個結果都是根據重復孔的響應值計算的。測試運行的數量和每個樣本的重復孔結果（即重復測量結果）的數量應足夠大，從而可靠地估計該測試方法的性能特征。稍后在涉及特定性能特征（例如，精密度和準確性）的部分中，將提出有關最少測試運行/重復孔數量的建議。

研究前驗證階段

在方法驗證時，應當使用在方法開發(fā)階段識別和優(yōu)化了的關鍵測試試劑（簡稱關鍵試劑），且不能更改，并在方法SOP中予以標識。在方法驗證的過程中，將確認方法草案中定義的這些關鍵試劑的性能。還應當確認分析配置（如微孔板數量、標準品和驗證樣品的位置、重復孔數量、操作條件等）以及在方法開發(fā)過程中確定的測試運行的大?。╞atch/run size）。

研究中驗證階段

在測試方法的生命周期中，通常需要更換某個關鍵組分（例如試劑批次）。對已驗證組分的更改，需要進行部分驗證，來證明其具有類似的性能。此外，還可以使用在常規(guī)分析運行中QC樣品產生的可接受結果，來延長關鍵試劑（不包括參考標準，reference standard）的有效期，并且必須根據這些數據，仔細記錄有效期的延長。在研究中驗證時，應當使用之前驗證過的測試格式，對此格式的任何更改均應清晰地記錄在案。如果進行了重大更改，則可能需要進行部分驗證，以證明測試性能的可比性。
5.參照（比）物（REFERENCE MATERIAL)
用于制備標準校準品（standard calibrator）、驗證樣品和QC樣品的物料來源會有所不同。須著重了解物料的來源及相關說明材料。在條件允許的情況下，盡可能地將標準品、驗證樣品、QC樣品等從同一來源物料的單獨分裝（separate aliquot）小份中制備。參照（比）物在供應有限的情況下（例如，藥物相互作用研究，其中純標準品只能從商業(yè)試劑盒這樣的有限來源獲得），可以通過考查不同批次或其他商業(yè)商品之間的可比性后，從同一個單個等分（single aliquot）物料中制備標準品和QC樣品。
6.特異性（specificity)和選擇性（selectivity）
抗體的特異性（specificity）是指其結合目標抗原的能力。在理想的情況下，所使用的抗體對待測物是特異性的，即不與樣品中可能存在的待測物的變異體，或其他結構相關的物質發(fā)生交叉反應。特異性有時與交叉反應性的概念有關，如果抗體是高度特異性的，則其交叉反應性較低。
選擇性（selectivity）是一個與特異性有關的概念，是一種分析方法在樣本中存在其他成分的情況下檢測待測物的能力。通常，LBA無需樣品預處理（例如萃?。芍苯釉谏锘|中測定待測物的濃度，但此做法或將受到試劑與樣本基質成分的交叉反應所引起的非特異性反應的影響。特異性和選擇性評估將驗證該分析方法是否對待測物具有特異性，并且可以從復雜的基質中選擇性地定量待測物，而不被正向或負向的干擾所影響。

方法開發(fā)階段

分析方法的特異性將取決于所使用的抗體或抗體對（antibody pair）的預先確定的特異性。抗體可以從商業(yè)來源獲得或內部生產。無論哪種情況，在選擇之前都必須評估抗體結合特性的數據，評估分析特異性的方法通常是分析樣本基質，樣品基質+不同濃度的待測物及其變異體、物理化學上類似的化合物以及樣品基質+可能與待測物共同使用的化合物。

在某些情況下，可以使用一個樣本基質來評估特異性，該樣本基質包含與體內濃度相當的一種或多種與待測物有關的化合物。通常，競爭式測試格式比夾心式測試格式更易受干擾物的干擾，因為夾心式分析方法使用兩種抗體，故具有更大的特異性。

如果無法獲得待測物的變異體或相關形式，則可能無法在方法開發(fā)過程中生成交叉反應性（分析特異性assay specificity）數據。因此，可能需要對經過驗證的分析方法的特異性進行回顧性評估，因為隨著時間的流逝，將產生更多有關待測物行為的數據。

在方法開發(fā)過程中，評估選擇性即是評估存在基質成分時對待測物的定量。這些基質成分可能會干擾抗體與待測物的結合，應當在定量下限（LLOQ，即低于低水平QC樣品的濃度）或之上的附近外加待測物到同一樣本基質類型的多個批次(至少10個)中，并評估相對誤差的百分比（%RE）。盡管選擇性問題通常在定量范圍的低端發(fā)生，也需要在較高待測物濃度下評估選擇性。在背景干擾與濃度有關的情況下，必須確定在哪個待測物的濃度之下可能出現干擾。在方法驗證之前，可能需要相應地提升最低的定量限。

研究前驗證階段

研究前的驗證過程將證實分析方法的特異性和選擇性性能（使用最相關的化合物和樣本基質）。選擇性由回收率（recovery）代表，回收率的接受標準與準確性評估相同。推薦的選擇性接受標準是：至少80％被評估的樣本基質均獲得可接受的回收率。

研究中驗證階段

在樣本分析過程中，通常不存在針對特異性和選擇性的接受標準。如果存在潛在的干擾問題，則必須事先確定樣本的性能特征，并做相應的處理。通常情況下，疾病狀態(tài)的樣本基質可能包含對照基質中不存在的成分，例如，類風濕因子（rheumatoid factor）脫落的可溶性受體，來自自身免疫性疾病的異源干擾、高血脂（lipemic）樣本、溶血（hemolyzed）樣本等。因此，強烈建議在獲得相關疾病狀態(tài)的樣本基質后，重復進行選擇性和特異性實驗。更換抗體批次后，也需要重新驗證特異性和選擇性。
7. 特別聲明

本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發(fā)表學術期刊、官方網絡報道等公開渠道, 不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備，歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。

8. 擴展閱讀

袁來如此｜大分子生物分析概論（一）：大分子藥物生物分析的基礎知識

參 考 文 獻

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